Nació en Cali el 1 de abril de 1837 y falleció en Ibagué el 17 de abril de 1895. Hijo de la colombiana Manuela Ferrer y de Jorge Henrique Isaacs, súbdito inglés, a quien Simón Bolívar le otorgó la naturaleza colombiana, en 1829, a los 20 años. Estudió en el colegio del Espíritu Santo de Lorenzo María Lleras y, posteriormente, en los colegios San Buenaventura y San Bartolomé.

Profesor, político, diplomático, dramaturgo, novelista y poeta. Seudónimo: Ocasis.

Perteneció a la sociedad literaria El mosaico, de la cual eran miembros José María Samper, Ricardo Carrasquilla, José María Vergara y Vergara, Salvador Camacho Roldán, entre otros artistas e intelectuales de la época. En 1864 colaboró en varios periódicos literarios de Bogotá. En 1867, fue redactor de La República, periódico del ala moderada del conservatismo y en este mismo año se hizo la primera edición de la novela María, su obra cimera, no superada por ninguna otra que haya escrito antes o después; la segunda edición salió en 1869 y así, sucesivamente, a lo largo del tiempo ha sido reeditada innumerables veces.

En su edad adulta, Isaacs se desempeñó en distintos oficios y cargos, como la agricultura y la explotación minera, por lo cual vivió en Antioquia, Cauca, Bogotá, Costa Atlántica y otros sitios del país. Como soldado, en 1853, intervino en la campaña contra la dictadura de Melo, en el Cauca. Participó también en la guerra civil de 1860 y en la revolución de 1876. Según una carta del autor enviada a uno de sus amigos, escribió lo siguiente: “En 1868 y 1869, siendo diputado al Congreso Nacional, obtuve el doloroso desengaño y empecé a ser víctima de la demagogia ultramontana y de la oligarquía conservadora. Se me había educado "republicano" y resulté ser soldado insurgente en las filas del partido conservador. Ahora puedo explicarme eso satisfactoriamente”. Más adelante desempeñó el consulado de Colombia en Chile (1871-1872), y colaboró en varios periódicos chilenos y argentinos.

Según el biógrafo de Isaacs Luis Carlos Velasco Madriñan y el estudioso Agustín del Saz, la novela María fue escrita primero como drama y por insinuación de sus amigos de El mosaico lo convirtió en novela.

Además, escribió otros dramas que permanecieron inéditos durante más de un siglo, y que fueron escritos antes de María. Sus títulos son: Los montañeses en Lyon, inicialmente titulado María Adrian y bajo éste fue más conocido; Amy Robsart (1859), basado en El castillo de Kenilworth de Walter Scott y la comedia Don Jacobo. Según anotación de la Revista Bolívar (No. 12. Bogotá, 1900), estos manuscritos fueron comprados por el gobierno nacional a los sucesores de Isaacs, y se hallan en la Biblioteca Nacional. En este mismo número de la revista se publicó el drama Paulina Lamberti, escrita en el Cauca, en 1860, al que luego Isaacs cambió el nombre por el de Jacobo de Carignan.